Das grundlegende Spielprinzip ist zunächst wie bei den Vorgänger-Titeln: Mit Plastik-Instrumenten müssen die Möchtegern-Musiker die durchs Bild fliegenden Noten nachspielen. Neu ist, dass Anfänger und Fortgeschrittene jetzt problemlos gemeinsam spielen können. Denn der Schwierigkeitsgrad lässt sich während des Liedes variieren, Spieler können nach Belieben ein- und aussteigen. Und wenn alle am liebsten das gleiche Instrument wollen, ist auch das künftig möglich. Damit eignet sich «Guitar Hero 5» auch für Partys im Wohnzimmer.

Insgesamt stehen 85 Songs zur Auswahl. Neben Musiklegenden wie David Bowie, Deep Purple oder Bob Dylan sind aktuelle Künstler wie Kings of Leon, Coldplay oder die Beastie Boys dabei. Neu zur Auswahl stehen auch Künstler wie Elliot Smith, The Bronx oder Tom Petty.